Elvytä solusi: Kolme parasta luonnollista senolyyttistä ainetta ikääntymisen hidastamiseen

Opi tärkeimmät luonnolliset senolyyttiset molekyylit, jotka voivat nuorentaa soluja ja parantaa yleistä terveyttä. Ikääntyessämme solujen vanheneminen eli seneskenssi (kun solut lakkaavat jakautumasta ja kerääntyvät elimistöömme) voi johtaa erilaisiin ikään liittyviin sairauksiin. Tietyt luonnolliset yhdisteet on kuitenkin tunnistettu tehokkaiksi senolyytteiksi, jotka pystyvät selektiivisesti puhdistamaan näitä ikääntyneitä soluja. Tässä artikkelissa perehdytään syvällisemmin näiden merkittävien aineiden taustalla olevaan tieteeseen ja siihen, miten niitä voidaan sisällyttää ruokavalioon, jotta niistä saataisiin ikääntymistä ehkäiseviä terveyshyötyjä.

Johdanto

Ikääntyminen on monimutkainen biologinen prosessi, jolle on ominaista fysiologisten toimintojen asteittainen heikkeneminen ja lisääntynyt alttius sairauksille. Vaikka ikääntymistä on pitkään pidetty väistämättömänä osana elämää, biogerontologian viimeaikaiset edistysaskeleet ovat paljastaneet sen taustalla olevia solu- ja molekyylimekanismeja. Näistä mekanismeista solujen vanheneminen (eli seneskenssi) on noussut merkittäväksi tekijäksi ikääntymiseen liittyvissä patologioissa. Se on peruuttamaton kasvupysäytys, jonka erilaiset stressitekijät laukaisevat.(1) 

Koska vanhenevien solujen määrä lisääntyy ikääntymisen myötä, on oletettu, että seneskenssi vaikuttaa biologiseen ikääntymiseen. Seneskenssiä tarvitaan estämään vaurioituneiden solujen leviäminen ja lisääntyminen, mikä laukaisee immuunijärjestelmän vasteen. Tämä solujen tarkistuspiste edellyttää tehokasta solujen korvausjärjestelmää, johon kuuluu sekä vanhenevien solujen poistaminen että progenitorisolujen mobilisointi optimaalisen solumäärän palauttamiseksi.(2)

Tuma-DNA-vaurion on havaittu olevan yleisesti senesenssin taustalla, pääasiassa DNA:n kaksoissäikeiden katkosten (DSB) muodossa, jotka aktivoivat DNA-vauriovaste-reitin (DDR). Pitkittynyt DDR-reitin aktivoituminen aktivoi seneskenssin. Yksi tai muutama DDR-signaalia lähettävä telomeeri (kromosomin pää) riittää käynnistämään solujen replikatiivisen seneskenssin. Onkogeenien (syöpägeenien) aktivoituminen on myös voimakas seneskenssin laukaiseva tekijä.(3)

Seneskenssisolut ilmentävät huomattavia muutoksia sekretomissaan, joka on erityisen rikastunut proinflammatorisissa sytokiineissa ja matriksin metalloproteinaaseissa. Tästä käytetäänkin nimitystä seneskenssiin liittyvä sekretorinen fenotyyppi (SASP). Seneskenssisoluilla on selviä fenotyyppisiä muutoksia, kuten litistynyt morfologia (eli muoto), muuttunut geeniekspressio ja proinflammatoristen (tulehdusta aiheuttavien) molekyylien eritys.

Vaikka senkesenssi aluksi toimii kasvaimia ehkäisevänä mekanismina pysäyttämällä vaurioituneiden solujen lisääntymisen, seneskenssisolujen kertyminen ajan mittaan aiheuttaa kudoksen toimintahäiriöitä ja edistää ikääntymiseen liittyviä sairauksia.(4)

Kuva: Seneskenssiä aiheuttavat tekijät ja fenotyypit.

Lähde: Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D., & d’Adda di Fagagna, F. (2021). Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nature Reviews Molecular Cell Biology 22 (2): 75–95.

Koska vanhenevilla soluilla on haitallisia vaikutuksia kudosten homeostaasiin ja terveyteen, näiden solujen torjunta on osoittautunut lupaavaksi hoitostrategiaksi. Senolyytit ovat yhdisteitä, jotka on suunniteltu indusoimaan apoptoosia vanhenevissa soluissa ja säästämään samalla terveitä soluja valikoivasti. Niillä on mahdollista lievittää tulehdusta, tehostaa kudosten uudistumista ja viivästyttää ikääntymiseen liittyvien patologioiden puhkeamista.(5)

Senolyyttiset yhdisteet

Lukuisat luonnolliset ja synteettiset yhdisteet on tunnistettu potentiaalisiksi senolyyteiksi, joista kversetiini (luonnollinen yhdiste) ja dasatinibi (synteettinen lääke) ovat tämän ryhmän varhaisia ehdokkaita. Kversetiinin ja dasatinibin lisäksi useat muut yhdisteet, kuten fisetiini, navitoklaasi ja ABT-263, ovat osoittaneet lupaavia senolyyttisiä ominaisuuksia prekliinisissä malleissa. Tässä artikkelissa käsitellään kolmea nykyisin saatavilla olevaa potentiaalista ja lupaavaa luonnollista senolyyttiä.

Fisetiini

Fisetiini on bioaktiivinen flavonoli (polyfenoli), jota on tutkittu huomattavasti sen terveyttä ja pitkäikäisyyttä edistävän potentiaalin vuoksi pääasiassa lieventämällä solujen seneskenssiä. Sitä esiintyy erityisesti mansikoissa, omenoissa, persimoneissa, sipulissa, viinirypäleissä ja pieninä määrinä kurkussa (ks. kuva alla). Fisetiinillä on useita biologisia vaikutuksia, jotka johtuvat sen ainutlaatuisesta molekyylirakenteesta (tasomainen rakenne ja useita hiilirenkaita).(6-7)

Fisetiinin ominaisuuksien alustava tutkiminen on paljastanut sen voimakkaan antioksidanttikapasiteetin, joka johtuu sen kyvystä suojautua vapailta happiradikaaleilta (ROS). Näin ollen sillä on ratkaiseva rooli solujen puolustautumisessa hapetusstressiä vastaan.(8)  

Kuva: Fisetiinin ravitsemukselliset lähteet.

Lähde: Khan, N. & Syed, D. & Ahmad, N. & Mukhtar, H. (2013). Fisetin: a dietary antioxidant for health promotion. Antioxidants & Redox Signaling 19 (2): 151–162.

Fisetiinin senolyyttinen aktiivisuus on ensisijainen painopiste pitkäikäisyystutkimuksessa. Solujen seneskenssi on tila, jossa solut lakkaavat lisääntymästä ja kasautuvat ajan mittaan – se on osallisena erilaisissa ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa (ks. tarkemmin edellä). Fisetiinin on havaittu indusoivan apoptoosia valikoivasti näissä vanhenevissa soluissa. Tämän selektiivisen poistumisen oletetaan lieventävän seneskenssiin liittyviä fenotyyppejä ja siten osaltaan viivästyttävän tai ehkäisevän ikääntymiseen liittyviä patologioita. Verrattuna toiseen mahdolliseen senolyyttiseen yhdisteeseen fisetiini on noin kaksi kertaa tehokkaampi kuin kversetiini (ks. myöhemmin artikkelissa).(9-10)

Flavonoidien (kuten fisetiinin) pro-oksidatiivinen aktiivisuus on tärkeä näkökohta, kun seulotaan senolyyttisiä aineita. Seneskenssisolut keräävät runsaasti kuparia ja rautaa. Kversetiinin tai fisetiinin selektiivinen mekanismi liittyy nimenomaan kuparin/raudan edistämiin hapettumisvaurioihin seneskenssisoluissa ja tappaa siten apoptoosille vastustuskykyisiä soluja.(11)

Fisetiini vaikuttaa myös keskeisiin solujen signaalireitteihin, jotka ovat olennainen osa ikääntymisprosessia. Se moduloi sirtuiinien (erityisesti SIRT1), mTOR:n (esto) ja JAK-STAT/NF-κB:n toimintaa, jotka ovat ratkaisevia solujen eloonjäämisen, apoptoosin ja autofagian säätelyssä. Näitä reittejä moduloimalla fisetiini voi teoriassa parantaa solujen toimintaa, vähentää tulehdusta ja ylläpitää kudosten homeostaasia.(12-14)

Fisetiinillä on myös osoitettu olevan hermoja suojaavia ominaisuuksia. Se lieventää hermosolujen vaurioita ja parantaa kognitiivisia toimintoja ensisijaisesti antioksidatiivisen vaikutuksensa ja hermosolujen signaalireittien modulaation kautta.(15-16)

Näistä lupaavista prekliinisistä havainnoista huolimatta on tärkeää huomata, että suurin osa fisetiiniä koskevista tutkimuksista on rajoittunut koeputki- ja eläinmalleihin. Näiden tulosten siirtäminen kliinisiin ihmissovelluksiin edellyttää tiukkoja kliinisiä tutkimuksia, joilla varmistetaan fisetiinin teho, turvallisuus ja optimaalinen annostelu. Onneksi joitakin kliinisiä tutkimuksia on jo käynnissä, joiden tuloksia pitäisi tulla lähivuosina.(17-18)

Kversetiini

Kversetiini on tärkeä antioksidantti, joka luokitellaan flavonoliksi. Sitä esiintyy luonnostaan monissa vihanneksissa, hedelmissä, marjoissa, lehdissä ja jyvissä. Kversetiiniä on pääasiassa kapriksissa, retiiseissä, tillissä, korianterissa, kaalissa, punasipulissa, parsakaalissa ja marjoissa, kuten karpaloissa ja puolukoissa. Kversetiini on yksi merkittävimmistä ja yleisimmistä luonnossa esiintyvistä flavonoleista.

Tutkimukset osoittavat, että kversetiini toimii viruksia, mikrobeja ja tulehduksia ehkäisevänä aineena.(19) Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet kversetiinin antihistamiinivaikutukset, mikä tarkoittaa, että se voi auttaa allergioiden hoidossa.(20-21) Merkittävin kversetiinin vaikutus ihmiskehoon on sen kyky vähentää hiljaista tulehdusta.(22)

Kvertsetiinin potentiaali edistää pitkäikäisyyttä voidaan katsoa johtuvan sen antioksidanttisista ominaisuuksista. Antioksidanttina kversetiini hajottaa vapaita happiradikaaleja vähentäen hapetusstressiä elimistössä. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kversetiini voi aktivoida sirtuiineja (erityisesti SIRT-1), jotka säätelevät erilaisia soluprosesseja. Näitä ovat muun muassa DNA:n korjaus, geeniekspressio ja aineenvaihdunta. Sirtuiinien aktivoituminen on yhteydessä eliniän pidentymiseen eri organismeissa.(23-24)

Kversetiinin on myös osoitettu aktivoivan Nrf2-reittiä, joka aktivoi solun tumassa antioksidanttivaste-elementin (ARE) ohjaamien geenien transkriptiota. Nämä geenit säätelevät sytoprotektiivisten entsyymien, kuten glutationi-S-transferaasin, NAD(P)H-kvinonidehydrogenaasi 1:n ja hemioksygenaasi-1:n ilmentymistä.(25)

Yleensä kversetiinin annos on 500 mg kahdesti päivässä. Kversetiinin optimaalista annostusta ei kuitenkaan ole vielä määritetty. Kversetiinin suositeltu ravitsemuksellinen saanti on yleensä 5-40 mg päivässä, mutta sitä voidaan nauttia myös huomattavasti suurempia määriä (> 500 mg).

Biohacker Center suosittelee liposomaalista Purovitaliksen kversetiiniä.

Toinen oiva erittäin laaja-alaisesti soluja suojaava ravintolisä on Rohtoksen HUOLTO, jossa on kversetiinin lisäksi myös muun muassa vihreä tee-uutetta ja parsakaalinsiemenuutetta.

Apigeniini

Apigeniini (4′,5,7,-trihydroksiflavoni) on luonnossa esiintyvä flavonoidiyhdiste, jota esiintyy useissa kasveissa, kuten persiljassa, sellerissä ja sitrushedelmissä. Sitä on erityisen runsaasti kamomillakasvin kukissa. Apigeniinillä on potentiaalia auttaa ehkäisemään kroonisia sairauksia, kuten diabetesta, Alzheimerin tautia, masennusta, unettomuutta ja syöpää eläin- ja ihmistutkimuksiin perustuen.(26)

Yksi apigeniinin lupaavimmista ominaisuuksista on sen kyky edistää solujen resilienssiä. Apigeniinin on osoitettu aktivoivan Nrf2-reittiä, joka on ratkaisevan tärkeä elimistön puolustautumisessa hapetusstressiä ja tulehdusta vastaan. Tehostamalla antioksidanttisten entsyymien, kuten superoksididismutaasin, katalaasin ja glutationiperoksidaasin ilmentymistä apigeniini auttaa suojaamaan soluja vapaiden happiradikaalien aiheuttamilta vaurioilta.(27)

Antioksidanttisten ominaisuuksiensa lisäksi apigeniinillä on osoitettu tulehdusta ehkäiseviä vaikutuksia. Sen on todettu estävän pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-α:n, IL-1β:n ja IL-6:n tuotantoa moduloimalla NF-κB-signalointireittiä.(28) Apigeniinia on tutkittu myös sen mahdollisten syöpää estävien ominaisuuksien vuoksi. Tutkimukset ovat osoittaneet, että apigeniini voi indusoida apoptoosia (ohjelmoitua solukuolemaa) erilaisissa syöpäsolulinjoissa, kuten rinta-, eturauhas- ja paksusuolen syöpäsoluissa. Apigeniini edistää myös autofagiaa, mikä auttaa poistamaan solujen toimintahäiriöitä.(29-30)

Apigeniinia on tutkittu myös sen ikääntymiseen liittyen biokemiallisten reittien modulointikyvyn vuoksi. Yksi tällainen reitti on insuliini/IGF-1-signalointireitti (IIS), jonka tiedetään vaikuttavan eliniän säätelyyn eri eläinlajeissa. Apigeniinin on osoitettu estävän IIS-reittiä, mikä saattaa jäljitellä kalorien rajoittamisen vaikutuksia, joka on vakiintunut interventio pitkäikäisyyden edistämiseksi.(31-32)

Lisäksi apigeniini estää NAD+-ase CD38:aa, joka liittyy metaboliseen oireyhtymään lisäämällä solunsisäisiä NAD+-tasoja ja vähentämällä proteiinien globaalia asetylaatiota.(33) Erityisesti seneskenssin osalta apigeniini auttaa estämään jäljellä olevia vanhenevia soluja tuottamasta SASP:tä (senesenssiin liittyvä erittyvä fenotyyppi; ks. edellä) ja tukee näin solujen ja kudosten terveyttä.(34)

Apigeniinillä ei ole yleisesti suositeltua annosta. Eläinmalleissa on kuitenkin käytetty tutkimuksissa annoksia, jotka vaihtelevat 25-100 mg/kg ruumiinpainoa kohden.(35) Lisäravinteissa apigeniiniannos vaihtelee yleensä 50-500 mg:n välillä päivässä. Tehokkainta ja turvallisinta annostusta ei kuitenkaan ole vielä lopullisesti vahvistettu. Apigeniinia pidetään yleisesti ottaen turvallisena, mutta suuret annokset voivat olla yhteisvaikutuksessa tiettyjen lääkkeiden kanssa. 

Yhteenveto

Luonnollisten senolyyttisten aineiden potentiaalin osalta on selvää, että fisetiinin, kversetiinin ja apigeniinin kaltaisilla yhdisteillä on merkittäviä senolyyttisiä ominaisuuksia, jotka voivat potentiaalisesti auttaa ikääntymisprosessin säätelyssä. Nämä aineet kohdistuvat erityisesti vanheneviin eli seneskensseihin soluihin ja eliminoivat näitä. Näiden bioaktiivisten yhdisteiden sisällyttäminen ruokavalioon (esimerkiksi mansikat, sipulit ja kamomilla) on strateginen lähestymistapa solujen toiminnan parantamiseen ja soluvaurioiden kasautumisen lieventämiseen ajan myötä.

Vaikka prekliiniset tulokset ovat lupaavia, näiden havaintojen siirtäminen käytännön kliinisiin strategioihin edellyttää kuitenkin empiiristä lisätutkimusta tehokkuuden ja turvallisuuden validoimiseksi. Näin ollen näiden yhdisteiden jatkuva tutkiminen tiukoissa kliinisissä tutkimuksissa on edelleen ratkaisevan tärkeää.

Tieteelliset läheviitteet:

1. Sikora, E., Arendt, T., Bennett, M., & Narita, M. (2011). Impact of cellular senescence signature on ageing research. Ageing research reviews, 10(1), 146-152.
2. He, S., & Sharpless, N. E. (2017). Senescence in health and disease. Cell, 169(6), 1000-1011.
3. Di Micco, R., Krizhanovsky, V., Baker, D., & d’Adda di Fagagna, F. (2021). Cellular senescence in ageing: from mechanisms to therapeutic opportunities. Nature Reviews Molecular Cell Biology 22 (2): 75–95.
4. Kuilman, T. & Michaloglou, C. & Mooi, W. & Peeper, D. (2010). The essence of senescence. Genes & Development 24 (22): 2463–2479.
5. Kirkland, J. L., & Tchkonia, T. (2020). Senolytic drugs: from discovery to translation. Journal of internal medicine, 288(5), 518-536.
6. Sengupta, B. & Banerjee, A. & Sengupta, P. (2005). Interactions of the plant flavonoid fisetin with macromolecular targets: insights from fluorescence spectroscopic studies. Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 80 (2): 79–86.
7. Bag, S. & Ghosal, S. & Karmakar, S. & Pramanik, G. & Bhowmik, S. (2023). Uncovering the Contrasting Binding Behavior of Plant Flavonoids Fisetin and Morin Having Subsidiary Hydroxyl Groups (− OH) with HRAS1 and HRAS2 i-Motif DNA Structures: Decoding the Structural Alterations and Positional Influences. ACS Omega 8 (33): 30315–30329.
8. Khan, N. & Syed, D. & Ahmad, N. & Mukhtar, H. (2013). Fisetin: a dietary antioxidant for health promotion. Antioxidants & Redox Signaling 19 (2): 151–162.
9. Yousefzadeh, M. et al. (2018). Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine 36: 18-28.
10. Wyld, L. et al. (2020). Senescence and cancer: a review of clinical implications of senescence and senotherapies. Cancers 12 (8): 2134.
11. Wang, Y. & He, Y. & Rayman, M. & Zhang, J. (2021). Prospective selective mechanism of emerging senolytic agents derived from flavonoids. Journal of Agricultural and Food Chemistry 69 (42): 12418–12423.
12. Wiciński, M. et al. (2023). Natural Phytochemicals as SIRT Activators—Focus on Potential Biochemical Mechanisms. Nutrients 15 (16): 3578.
13. Afroze, N. et al. (2022). Fisetin deters cell proliferation, induces apoptosis, alleviates oxidative stress and inflammation in human cancer cells, HeLa. International Journal of Molecular Sciences 23 (3): 1707.
14. Roy, T. et al. (2023). Dual targeting of mTOR/IL-17A and autophagy by fisetin alleviates psoriasis-like skin inflammation. Frontiers in Immunology 13: 1075804.
15. Samanta, S. et al. (2022). The neuroprotective effects of fisetin, a natural flavonoid in neurodegenerative diseases: Focus on the role of oxidative stress. Frontiers in Pharmacology 13: 1015835.
16. Singh, S. & Singh, A. & Garg, G. & Rizvi, S. I. (2018). Fisetin as a caloric restriction mimetic protects rat brain against aging induced oxidative stress, apoptosis and neurodegeneration. Life Sciences 193: 171–179.
17. Verdoorn, B. et al. (2021). Fisetin for COVID‐19 in skilled nursing facilities: Senolytic trials in the COVID era. Journal of the American Geriatrics Society 69 (11): 3023–3033.
18. Kirkland, J. (2024). Alleviation by Fisetin of Frailty, Inflammation, and Related Measures in Older Women (AFFIRM). ClinicalTrials.gov ID: NCT03430037.
19. Chirumbolo, S. (2010). The role of quercetin, flavonols and flavones in modulating inflammatory cell function. Inflammation & Allergy-Drug Targets 9 (4): 263–285.
20. Chirumbolo, S. (2011). Quercetin as a potential anti-allergic drug: which perspectives? Iran Journal of Allergy Asthma and Immunology 10 (2): 139–140.
21. Sagit, M. et al. (2017). Effectiveness of quercetin in an experimental rat model of allergic rhinitis. European Archives of Oto-Rhino-Laryngology 274 (8): 3087–3095.
22. Li, Y. et al. (2016). Quercetin, Inflammation and Immunity. Nutrients 8 (3): 167.
23. Costa, L. & Garrick, J. & Roquè, P. & Pellacani, C. (2016). Mechanisms of Neuroprotection by Quercetin: Counteracting Oxidative Stress and More. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2016: 2986796.
24. Cui, Z. et al. (2022). Therapeutic application of quercetin in aging-related diseases: SIRT1 as a potential mechanism. Frontiers in Immunology 13: 943321.
25. Suraweera, T. & Rupasinghe, H. & Dellaire, G. & Xu, Z. (2020). Regulation of Nrf2/ARE Pathway by Dietary Flavonoids: A Friend or Foe for Cancer Management? Antioxidants 9: 973.
26. Salehi, B. et al.  (2019). The therapeutic potential of apigenin. International Journal of Molecular Sciences 20 (6): 1305.
27. Paredes‐Gonzalez, X. et al. (2015). Induction of NRF2‐mediated gene expression by dietary phytochemical flavones apigenin and luteolin. Biopharmaceutics & Drug Disposition 36 (7): 440–451.
28. Ginwala, R. & Bhavsar, R. & Chigbu, D. & Jain, P. & Khan, Z. (2019). Potential role of flavonoids in treating chronic inflammatory diseases with a special focus on the anti-inflammatory activity of apigenin. Antioxidants 8 (2): 35.
29. Shukla, S. & Gupta, S. (2010). Apigenin: a promising molecule for cancer prevention. Pharmaceutical Research 27: 962–978.
30. Sung, B. & Chung, H. & Kim, N. (2016). Role of apigenin in cancer prevention via the induction of apoptosis and autophagy. Journal of Cancer Prevention 21 (4): 216–226.
31. Pan, H. & Finkel, T. (2017). Key proteins and pathways that regulate lifespan. Journal of Biological Chemistry 292 (16): 6452–6460.
32. Shukla, S. & Gupta, S. (2009). Apigenin suppresses insulin‐like growth factor I receptor signaling in human prostate cancer: An in vitro and in vivo study. Molecular Carcinogenesis 48 (3): 243–252.
33. Escande, C. et al. (2013). Flavonoid apigenin is an inhibitor of the NAD+ ase CD38: implications for cellular NAD+ metabolism, protein acetylation, and treatment of metabolic syndrome. Diabetes 62 (4): 1084–1093.
34. Lim, H. & Park, H. & Kim, H. (2015). Effects of flavonoids on senescence-associated secretory phenotype formation from bleomycin-induced senescence in BJ fibroblasts. Biochemical Pharmacology 96 (4): 337–348.
35. Salehi, B. et al.  (2019). The therapeutic potential of apigenin. International Journal of Molecular Sciences 20 (6): 1305.