Mitokondrioiden terveyden optimointi: Keskeiset strategiat solujen energian lisäämiseksi ja pitkäikäisyyden edistämiseksi

Mitokondrioiden terveyden optimointi: Keskeiset strategiat solujen energian lisäämiseksi ja pitkäikäisyyden edistämiseksi

Mitokondriot ovat elintärkeitä soluelimiä, jotka sijaitsevat eukaryoottisolujen (aitotumallisten) sytoplasmassa. Hyvin toimivien mitokondrioiden ansiosta kaikki kehon prosessit, liikkumisesta ja treenaamisesta ruoansulatukseen ja palautumiseen toimivat paremmin. Niillä on keskeinen rooli energiantuotannossa ja monissa muissa soluprosesseissa. Mitokondriot tarjoavat paikan oksidatiiviselle fosforylaatiolle, joka tuottaa ATP:tä eli solun ensisijaista energianlähdettä. Rakenteellisesti mitokondrioita voidaan tarkastella ulkokalvon ja voimakkaasti taitetun sisemmän kalvon kautta, jotka muodostavat niiden aineenvaihdunnan kannalta välttämättömiä lokeroita. Energiantuotannon ohella mitokondriot suorittavat apoptoosin (ohjelmoitu solukuolema) lisäksi muita toimintoja, kuten kalsiumsignaalien välittämistä ja solun aineenvaihdunnan säätelyä, mikä tekee niistä elintärkeitä solun homeostaasin ylläpitämisen kannalta.
Kuva: Mitokondrion rakenne.
LähdePintus, F., Floris, G., & Rufini, A. (2012). Nutrient availability links mitochondria, apoptosis, and obesity. Aging (Albany NY)4(11), 734.

Mitokondrioiden kehityshistoria

Mitokondrioilla, jotka tunnetaan solujen voimanlähteinä, on poikkeuksellinen ja ikivanha alkuperä, joka juontaa juurensa alkukantaiseen elämään maapallolla. Endosymbioottisen teorian mukaan mitokondriot ovat syntyneet symbioottisesta yhteydestä muinaisen (tai "esi-isien) eukaryoottisolun ja prokaryootin välillä. Tässä liitossa vapaasti elävä bakteeri muodosti symbioottisen suhteen muinaisen eukaryoottisen solun kanssa. Ajan myötä tästä bakteerista muodostui nykyaikainen mitokondrio. Tätä teoriaa tukevat todisteet mitokondrioiden DNA:sta (mtDNA), joka eroaa muun solun tuman DNA:sta. Toisin kuin muut soluorganellit, mitokondriot ovat säilyttäneet DNA:nsa, joka on jälki niiden entisestä elämästä vapaana elävänä bakteerina.(55-56)

Mitokondrioiden toiminnan perusteet

ATP:n tuottaminen (ensisijainen solujen käyttämä energiamolekyyli) on mitokondrioiden toiminnan perusominaisuus. Tämä prosessi tapahtuu kahden tärkeimmän biokemiallisen reitin kautta: sitruunahappokierto (Krebsin sykli) ja elektroninsiirtoketju (ETC).

Sitruunahappokierto

Sitruunahappokierto eli Krebsin sykli (Nobel-palkitun keskijänsä Hans Adolf Krebsin mukaan) tapahtuu solujen mitokondrioissa.(1) Sitruunahappokierron tärkein aineenvaihduntayhdiste on etikkahappo (asetyylikoentsyymi-A), jota tuotetaan rasvahapoista, hiilihydraateista ja proteiineista.(2)

Sitruunahappokierron eri reaktioissa (ks. kuva) syntyy vetyioneja ja elektroneja, jotka kuljetetaan mitokondrion sisäkalvolle oksidatiivista fosforylaatiota (eli hapetuksen kautta tapahtuvaa energian sitoutumista ATP-molekyyleihin) ja elektroninsiirtoketjua varten. Reaktiossa vapautuu NADH:ia sekä pieni määrä ATP:tä ja hiilidioksidia.

Sitruunahappokiertoon kuuluu kymmenen eri vaihetta, joihin kuhunkin myötävaikuttavat muun muassa eri B-ryhmän vitamiinit ja tietyt hivenaineet kuten magnesium ja rauta sekä maksan pääantioksidantti glutationi. Reaktioita estävät eri raskasmetallit kuten elohopea, arseeni ja alumiini.

Suurin osa sitruunahappokierrossa tuotettavasta energiasta kerääntyy runsaasti energiaa sisältäviin NADH-molekyyleihin. Kutakin asetyylikoentsyymi-A:ta kohden syntyy kolme NADH:ia, jotka edelleen käytetään energiaksi seuraavissa reaktioissa (oksidatiivinen fosforylaatio).

Sitruunahappokierron säätelyssä on oleellista eri aminohappojen saatavuus ja jarruttava palautejärjestelmä (esim. jos elimistön tarpeeseen tulee liikaa NADH:ia, estää tämä useita sitruunahappokierron entsyymejä hidastaen samalla reaktioita).

Oksaloasetaatti toimii yhdisteenä, jonka avulla voidaan täyttää yllättäen lisääntynyt energiantuotantotarve (esimerkiksi aivoissa tai lihaksissa). Sen vuoksi oksaloasetaatin nauttiminen lisäravinteena voi olla hyödyllistä, ja se saattaa jopa lisätä aivojen mitokondrioiden uusiutumista, vähentää elimistön hiljaista tulehdusta ja lisätä hermosolujen määrää.(3)

Yksinkertaistettuna voidaankin todeta, että elimistössä on nerokkaita järjestelmiä, joissa nautittu ruoka saadaan muutettua sähköiseksi energiaksi (elektroneiksi), joka käytetään elimistön eri tarpeisiin.

Oksidatiivinen fosforylaatio

Oksidatiivinen fosforylaatio pitää sisällään kaksi osaa: elektroninsiirtoketjun ja ATP-syntaasin. Oksidatiivisessa fosforylaatiossa tuotetaan suurin osa hapellisessa ympäristössä syntyvästä energiasta (ATP:stä), ja se on jatkumoa sitruunahappokierrolle.

Elektroninsiirtoketjussa vapautuu vety-ioneja (H+) mitokondrion kalvojen välitilaan. Välitilasta vapautuneet vety-ionit siirtyvät ATP-syntaasin avulla takaisin mitokondrioon. Prosessissa vapautuvalla energialla ATP-syntaasi muuttaa energiaksi käytetyn ADP:n takaisin ATP:ksi.

Elektroninsiirtoketjussa toimii apuna muun muassa ubikinoni (koentsyymi-Q10), jota on käytetty lisäravinteena kymmeniä vuosia. Alhainen solujen ubikinonitaso saattaakin altistaa monille erilaisille sairauksille, kun solujen aerobinen energiantuotanto ei toimi riittävän tehokkaasti. Myös esimerkiksi kolesterolilääkkeiden (statiinien) käytön on todettu altistavan ubikinonin puutoksille.(4)

Tämä koordinoitu reaktiosarja tuottaa ATP:tä ja luo protonigradientin mitokondrioiden sisemmän kalvon poikki, mikä tunnetaan nimellä kemosmoosi. Tähän gradienttiin varastoitunut energia ohjaa ATP:n synteesiä, mikä yhdistää elektronien virtauksen ETC:n läpi soluenergian tuottamiseen.(5)

Mitokondrioiden tehokkuuteen vaikuttavia tekijöitä

Mitokondrioiden tehokkuuteen, joka on luonnollisesti elintärkeä solujen optimaalisen toiminnan kannalta, vaikuttavat useat tekijät. Seuraavassa kuvataan tärkeimmät niistä.

Genetiikka

Mitokondrioilla on erillinen ja yksilöllinen DNA (mitokondriaalinen DNA, mtDNA), joka eroaa tuma-DNA:sta. MtDNA koodaa elektroninkuljetusketjun keskeisiä komponentteja ja mitokondrioiden proteiineja. Mutaatiot mtDNA:ssa voivat johtaa proteiinien toimintahäiriöihin, jotka häiritsevät elektroninkuljetusketjua ja ATP-synteesiä. Nämä voivat johtaa vähentyneeseen energiantuotantoon ja lisääntyneeseen reaktiivisten happilajien (ROS) muodostumiseen, mikä edistää mitokondrioiden ja solujen toimintahäiriöitä.(6)

Hapetusstressi

Mitokondriot ovat merkittävä vapaiden happiradikaalien lähde (hapen aineenvaihdunnan sivutuotteita). Vaikka pieni määrä vapaita happiradikaaleja toimivat hyödyllisesti solujen viestinvälityksessä, liialliset hapetusstressipitoisuudet voivat aiheuttaa oksidatiivisia vaurioita mitokondrioiden proteiineissa, lipideissä ja DNA:ssa. Tämä oksidatiivinen stressi vaarantaa mitokondrioiden eheyttä ja toimintaa, estää ATP:n tuotantoa ja johtaa vapaiden happiradikaalien lisätuotantoon eli luo ikäänkuin eräänlaisen noidankehän. Antioksidanttipuolustuksella, kuten superoksididismutaasilla ja glutationiperoksidaasilla, on ratkaiseva rooli tämän häiriötilan lieventämisessä.(7-8)

Ravinteiden saatavuus

Mitokondriot tarvitsevat tiettyjä substraatteja energiantuotantoon. Glukoosi ja rasvahapot ovat ensisijaisia lähteitä ATP:n tuottamiseen glykolyysin ja β-oksidaation kautta. Näiden substraattien saatavuus vaikuttaa suoraan mitokondrioiden toimintaan. Esimerkiksi ravinteiden ylijäämässä, kuten glukoosin suuressa saatavuudessa, mitokondriot voivat tuottaa liikaa ATP:tä ja vapaita happiradikaaleja, mikä voi johtaa aineenvaihduntahäiriöihin.(9-10)

Ravintoaineiden niukkuus voi sitä vastoin rajoittaa mitokondrioiden energiantuotantoa, mikä vaikuttaa solujen toimintaan ja eloonjäämiseen. Toisin kuin joissakin eläinkokeista saaduissa raporteissa, jotka koskevat kalorien rajoittamisen hyötyjä mitokondrioiden biogeneesiin, näyttää siltä, että kalorirajoitus ei lisää mitokondrioiden biogeneesiä. Se kuitenkin säilyttää mitokondrioiden toiminnan suojaamalla olemassa olevien solukomponenttien eheyttä ja toimintaa.(11-12)

Kuva: Ravitsemustila ja mitokondrioiden toiminta.
Lähde: Pintus, F., Floris, G., & Rufini, A. (2012). Nutrient availability links mitochondria, apoptosis, and obesity. Aging (Albany NY)4(11), 734.

Elämäntapatekijät

Liikunta

Liikunta vaikuttaa mitokondrioiden määrään ja laatuun. Liikunta stimuloi mitokondrioiden biogeneesiä, mikä johtaa mitokondrioiden tiheyden ja energiantuotannon tehokkuuden lisääntymiseen.(13) Erityisesti kestävyysharjoittelu parantaa mitokondrioiden hapetuskapasiteettia, mikä parantaa niiden kykyä hyödyntää happea ATP:n tuotantoon (lue lisää yksityiskohtaisemmin myöhemmin tässä artikkelissa).

Ruokavalio

Ruokavalion komponentit vaikuttavat merkittävästi mitokondrioiden toimintaan. Makroravintosisällöt, kalorien saanti ja tietyt ravintoaineet (kuten antioksidantit, vitamiinit ja kivennäisaineet) vaikuttavat mitokondrioiden aineenvaihduntaan. Mitokondriotoimintaa tukevia ravintoaineita runsaasti sisältävä ruokavalio voi tehostaa energiantuotantoa ja vähentää hapetusstressiä (ks. myöhemmin). Ketoosin aktivoiminen voi myös lisätä mitokondrioiden biogeneesiä ja parantaa mitokondrioiden tehokkuutta.(14-15)

Ympäristötekijät

Altistuminen ympäristön stressitekijöille, kuten toksiineille, saasteille, raskasmetalleille (esim. lyijy, elohopea, arseeni ja kadmium) ja säteilylle, voi vaikuttaa haitallisesti mitokondrioiden toimintaan. Nämä stressitekijät voivat aiheuttaa oksidatiivisia vaurioita, häiritä elektroninsiirtoketjun toimintaa ja heikentää mitokondrioiden dynamiikkaa mukaan lukien fuusio- ja fissioprosesseja.(16)

Teknologiset interventiot

Fotobiomodulaatio (tai punavalohoito)

Fotobiomodulaatio on ionisoimattoman fotonienergian hyödyntämistä fotokemiallisten muutosten aikaansaamiseksi solurakenteissa, jotka ovat vastaanottavaisia fotoneille, erityisesti mitokondrioissa. Punaisen valon ja lähi-infrapunan valohoidon uskotaan toimivan pääasiassa valoakseptorien (engl. photo acceptors) kautta. Punaisen valon aallot läpäisevät ihon ja pääsevät solun mitokondrioihin, mikä lisää solujen energiantuotantoa. Tähän johtavat erilaiset tapahtumat, esimerkiksi mitokondrioiden hengityksen kiihtyminen sytokromi c -oksidaasin kautta.(17) Lue lisää fotobiomodulaation terveyshyödyistä täältä.

Infrapunasauna

Infrapunasaunan vaikutus perustuu saunan tuottamaan infrapunasäteilyyn, joka lämmittää ilman sijaan suoraan elimistön kudoksia. Infrapunasaunojen lähettämä säteily on taajuudeltaan 3–12 μm, mikä vastaa niin sanottua kauk infrapunasäteilyä (engl. far-infrared, FIR). Kauko-infrapunasäteilyn on havaittu vaikuttavan kudostasolla erityisesti mitokondrioiden hengitysketjussa solujen energiantuotantoon sekä kudosten verenkiertoon verisuonia laajentamalla ja verenkiertoa parantamalla.(18)

Pulssimuotoinen sähkömagneettinen kenttä (PEMF-terapia)

PEMF-terapiassa käytetään sähkömagneettisia kenttiä edistämään erilaisia fysiologisia prosesseja. Tutkimusten mukaan PEMF voi parantaa mitokondrioiden toimintaa lisäämällä solujen hapenkulutusta ja tehostamalla ATP:n tuotantoa. PEMF-hoito vaikuttaa suoraan mitokondrioihin ja palauttaa solut terveempään energia- ja sähkövaraustilaan.(19-20) Lue kattava englanninkielinen opas PEMF-terapiasta täältä.

Ylipainehappihoito (HBOT)

Ylipainehappihoito (engl. hyperbaric oxygen therapy, HBOT) tarkoittaa puhtaan hapen hengittämistä paineistetussa ympäristössä. Ylipainehappihoidon on kliinisesti todistettu elvyttävän mitokondrioita ja lisäävän ATP:n muodostumista tarjoamalla soluhengitykseen tarvittavia ylifysiologisia määriä happea. Tuoreessa tutkimuksessa raportoitiin, että ylipainehappihoito lisäsi mitokondrioiden biogeneesiä ja autofagiaa lisäämällä osittain reaktiivisten happilajien tuotantoa. Tämä prosessi tuotti uusia terveitä mitokondrioita, ja vanhat toimimattomat mitokondriot tuhoutuivat. Tässä tutkimuksessa havaittiin myös mitokondrioiden DNA:n transkription ja replikaation lisääntynyt aktivoituminen.(21-22) Lue lisää HBOT:sta täältä englanniksi.


Ravintoaineet ja lisäravinteet mitokondrioiden toiminnan tukemisessa

Ravitsemuksen merkitys mitokondrioiden terveyden ylläpitämisessä on keskeinen. Tietyt ravintoaineet ovat erityisen tärkeitä optimaalisen mitokondriotoiminnan kannalta. Näitä ovat muun muassa seuraavat:
  1. Koentsyymi Q10 eli ubikinoni: Ubikinoni on rasvaliukoinen ja muistuttaa vitamiinia. Ubikinoni toimii elektronin kuljettajana mitokondrioiden elektroninsiirtoketjussa ja edistää ATP:n erittymistä. Ubikinonipitoisuudet pienenevät eri kudoksissa ikääntymisen myötä.(23)
  2. Magnesium: Osallistuu ATP-synteesiin ja on ratkaisevan tärkeä mitokondrioiden eheyden ja toiminnan ylläpitämisessä.(24)
  3. B-vitamiinit: Tärkeitä B-vitamiineja ovat B1 (tiamiini), B2 (riboflaviini), B3 (niasiini), B5 (pantoteenihappo), B6, B7 (biotiini) ja B12. Nämä B-vitamiinit ovat ratkaisevan tärkeitä mitokondrioiden energia-aineenvaihdunnan eri osa-alueilla.(25)
  4. Alfa-lipoiinihappo (ALA): ALA on voimakas antioksidantti, joka auttaa myös muita antioksidantteja niiden uusiutumisessa. Sillä on merkitystä energia-aineenvaihdunnassa ja se voi parantaa mitokondrioiden toimintaa.(26)
  5. Karnitiini (erityisesti asetyyli-L-karnitiini): Kuljettaa rasvahappoja mitokondrioihin beeta-oksidaatiota varten, joka on ratkaisevan tärkeää energiantuotannolle erityisesti lihassoluissa.(27)
  6. Kreatiinmonohydraatti: Kreatiini on elimistössä luonnostaan esiintyvä yhdiste, joka auttaa toimittamaan energiaa soluihin, erityisesti lihassoluihin lisäämällä adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodostumista. Kreatiinimonohydraatin käyttö voi parantaa mitokondrioiden tehokkuutta erityisesti korkean intensiteetin harjoituksissa.(28)
  7. Pyrrolokinoliinikinoni (PQQ): PQQ on antioksidantti, joka lisää mitokondrioiden biogeneesiä PGC-1-proteiinipitoisuuden kautta ja tukee mitokondrioiden toimintaa.(29)
  8. Omega-3-rasvahapot (EPA ja DHA): Omega-3-rasvahapot ovat välttämättömiä mitokondriokalvojen nestemäisyyden ja toiminnan ylläpitämiseksi. Niitä on pääasiassa kalaöljyssä ja rasvaisissa kaloissa.(30)
  9. Nikotiiniamidiribosidi (NR) ja nikotiiniamidimononukleotidi (NMN): Nämä NAD+:n esiasteet ovat välttämättömiä mitokondrioiden toiminnalle ja energiantuotannolle. NR:n tai NMN:n käyttö voi auttaa nostamaan NAD+-tasoja ja siten parantaa mitokondrioiden tehokkuutta.(31) Lue lisää NAD+:n optimoinnista täältä.
  10. Kurkumiini: Kurkumiini on kurkuman aktiivinen yhdiste. Sen on osoitettu suojaavan mitokondrioita hapettumisvaurioilta ja parantavan niiden toimintaa.(32)
  11. Seleeni: Välttämätön hivenaine, jolla on rooli mitokondrioiden suojaamisessa hapettumisstressiltä. Seleeni myös säätelee mitokondrioiden biogeneesiä.(33)

Liikunta ja mitokondrioiden biogeneesi

Säännöllinen liikunta on kriittinen tekijä mitokondrioiden biogeneesin edistämisessä, mikä johtaa uusien mitokondrioiden syntymiseen ja parantaa siten niiden määrää ja toimintakykyä soluissa. Eri liikuntamuodoilla on erilaiset vaikutukset mitokondrioiden dynamiikkaan. Kaksi tärkeintä liikuntamuotoa ovat aerobinen harjoittelu ja voimaharjoittelu.

Aerobinen harjoittelu

Mitokondrioiden tiheys luurankolihassoluissa lisääntyy huomattavasti aerobisen liikunnan aikana (esim. juoksu, pyöräily ja uinti).

Mitokondrioiden biogeneesiä säätelee PGC-1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) – olennainen säätelijäproteiini, jonka ilmentymistä aerobinen liikunta stimuloi. PGC-1α:n koaktivaatio aktivoi tuman hengitystekijöitä (nuclear respiratory factors, NRFs) ja mitokondriaalista transkriptiotekijää A (TFAM), jotka ovat välttämättömiä mtDNA:n transkriboimiseksi ja mitokondrioiden monistamiseksi. Tämä johtaa oksidatiivisen fosforylaation tehokkuuden lisääntymiseen, parempaan kestävyyteen ja suurempaan ATP:n tuotantoon lihassoluissa.(34)

Korkean intensiteetin intervalliharjoittelu (HIIT) on erityisen tehokasta mitokondrioiden määrän ja maksimaalisen hapenottokyvyn (VO2max) lisäämisessä.(35-36)

Voimaharjoittelu (vastusharjoittelu)

Mitokondrioiden toiminta ja tehokkuus ovat voimaharjoittelun (esim. painonnosto ja kehonpainoharjoitukset) ensisijaisia tavoitteita. Se laukaisee muutoksia mitokondrioiden proteiinisynteesissä, mikä parantaa nykyisten mitokondrioiden laatua ja tehokkuutta. Voimaharjoittelu lisää myös elektroninsiirtoketjujen ja Krebsin syklin entsyymien tuotantoa, mikä parantaa entisestään solujen ATP-synteesikapasiteettia. Se voi myös lisätä mitokondrioiden määrää ja kokoa lihassoluissa, joskaan ei samassa määrin kuin aerobinen harjoittelu.(37-38)

Näiden liikuntamuotojen yhteisvaikutus mitokondrioiden biogeneesiin ja toimintaan korostaa liikunnan merkitystä mitokondrioiden terveyden ylläpitämisessä ja parantamisessa. Säännöllinen kestävyys- ja voimaharjoittelu parantaa kokonaisvaltaisesti solujen mitokondrioiden tiheyttä, tehokkuutta ja energia-aineenvaihduntaa. Nämä adaptaatiot ovat ratkaisevia urheilusuorituksen kannalta, ja niillä on merkitystä terveyden ylläpitämisessä, sairauksien ehkäisyssä ja mitokondrioiden toimintahäiriöihin liittyvien sairauksien hallinnassa.

On kuitenkin huomattava, että sekä voiman että kestävyyden samanaikainen harjoittelu johtaa vähäisempään sopeutumiseen, koska proteiinikinaasit PKB ja AMPK estävät toistensa downstream-signalointia, mikä estää samanaikaisen harjoittelun vaikutuksen.(39)

Mitofagia ja solujen terveys

Mitofagialla tarkoitetaan autofagian valikoivaa tyyppiä, jolla on tärkeä rooli solujen tilassa, koska se pystyy hajottamaan vain vahingoittuneet tai toimimattomat mitokondriot. Tämä mekanismi on ratkaisevan tärkeä mitokondrioiden ja solun terveyden kannalta, sillä se estää viallisia alayksikkökokoonpanoja koodaavien mRNA:iden kertymisen ja säästää siten solutoimintojen lisäkriiseiltä ja lukuisilta patologioilta.(40)

Vaurioituneiden mitokondrioiden poistaminen mitofagian avulla auttaa vähentämään oksidatiivista stressiä, apoptoosia ja tulehdusta (jotka liittyvät erilaisiin patologioihin). Heikentynyt mitofagia helpottaa toimintahäiriöisten mitokondrioiden kertymistä neurodegeneraatiohäiriöiden, kuten Parkinsonin ja Alzheimerin taudin patogeneesissä. Vastaavasti aineenvaihduntahäiriöissä mitofagian häviäminen johtaa mitokondrioiden aineenvaihdunnan muutoksiin, jotka johtavat insuliiniresistenssiin ja tyypin 2 diabetekseen.(41-42)

On osoitettu, että kalorien rajoittaminen edistää mitofagiaa. Tämä johtuu osittain sirtuiinien (SIRT1), AMP-aktivoidun proteiinikinaasin (AMPK) ja transkriptiotekijä EB:n aktivoitumisesta, jotka tukevat sekä solujen energiakriisivasteeseen että mitofagian käynnistymistä. Erityisesti sirtuiinit säätelevät mitofagikoneiston tekijöiden toimintaa, vaimentamalla vaurioituneita mitokondrioita.(43)

Kalorimäärän rajoittamisen molekyylivaikutuksia jäljittelevät sellaiset yhdisteet kuten resveratroli (punaviinin ja joidenkin marjojen polyfenoli) ja monet muut polyfenolit. Resveratroli edistää SIRT1:n ja AMPK:n aktivoitumista, mikä lisää mitofagiaa, joka vastaa mitokondrioiden toiminnan parantumisesta ja solujen terveyden palauttamisesta.(44-45)

Mitofagiaa voidaan tehostaa pätkäpaastolla. Tätä parannusta välittää todennäköisesti paaston aikana tapahtuva metabolinen siirtyminen glukoosipohjaisesta energiasta ketonipohjaiseen energiaan, joka vastaavasti laukaisee mitofagian.(46-47)

Kuva: Mitofagian reitit mitokondrioiden laadunvalvonnassa ja puhdistuksessa.
Lähde: Ashrafi, G., & Schwarz, T. L. (2013). The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria. Cell Death & Differentiation20(1), 31-42.

Mitokondrioiden toimintahäiriö ikääntymisen tunnusmerkkinä

Sen ymmärtäminen, miten mitokondriot vaikuttavat ikääntymisprosessiin, on gerontologian ja solubiologian tutkimuksen keskiössä. Eliöiden ikääntyessä mitokondrioiden toimintahäiriöt yleistyvät, mikä vaikuttaa ikääntymisen fysiologiseen puoleen.

Ikääntyvissä mitokondrioissa näkyy ATP:n tuotannon vähenemistä, mikä vaikuttaa solujen hyvinvoinnille välttämättömiin energiapohjaisiin prosesseihin. Lisäksi ikääntymiseen liittyvät mitokondrioiden rakenteelliset muutokset, kuten mitokondrioiden kalvopotentiaalin epänormaali koostumus ja mitokondrioiden sisäisen seinämän eheys, häiritsevät vielä enemmän tätä energiatuotannon vähenemistä.(48)

Mitokondrioiden DNA:n (mtDNA) sijainti lähellä elektroninsiirtoketjua, jossa vapautuu reaktiivisia happilajeja, vaikuttaa sen alttiuteen mutaatioille. Mutaatiot väistämättä kasautuvat ajan myötä, mikä johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöön. Toisin kuin tuma-DNA, joka on suojattuhistoneilla ja jolla on käytössään erilaisia korjausmekanismeja, mtDNA:lta puuttuu histonien suojaava päällyste, eikä sillä ole monenlaisia korjausmenetelmiä. Sen vuoksi joten mitokondrion DNA voi vaurioitua helposti.(49)
Soluissa mitokondriot tuottavat vapaita happiradikaaleja (ROS). Vaikka ne ovat solulle tärkeä keino kommunikoida ympäristönsä kanssa ja sopeutua siihen, näiden molekyylien suuria määriä on rajoitettu tiukalla valvonnalla. Liiallinen tuotanto erilaisissa ikään liittyvissä tiloissa johtaa siihen, että solut kärsivät hapetusstressistä. Se tuhoaa solun eri osia, olivatpa ne sitten proteiineja, lipidejä tai DNA:ta. Mitokondriot ovat jopa oksidatiivisten vaurioiden ensisijainen vastaanottaja, mikä luo noidankehän, sillä vaurioituneet mitokondriot tuottavat vain lisää ROS:ia ja lisäävät näin solujen vanhenemista.(50-52)

Mitokondrioiden dynamiikka on ratkaisevan tärkeää mitokondrioiden toiminnalle, joka auttaa ylläpitämään fuusio- ja fissioprosessia. Dynamiikka kuitenkin häiriintyy ikääntymisen myötä, ja mitokondriot pirstoutuvat fuusion sijaan. Nämä muutokset vaikuttavat mitokondrioiden toimintaan ja niiden asemaan soluissa.(53)

Mitokondrioiden toiminnan heikkeneminen ei ole passiivinen ikääntymiseen liittyvä ilmiö vaan aktiivinen osallistuja iästä riippuvien sairauksien patogeneesissä. Mitokondrioiden toimintahäiriöt on yhdistetty esimerkiksi neurodegeneratiivisiin sairauksiin, sydän- ja verisuonisairauksiin ja aineenvaihduntahäiriöihin. Näissä sairauksissa vähentynyt tai puutteellinen energiantuotanto, lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja kyvyttömyys puhdistaa vaurioituneita mitokondrioita ovat olennaisia sairauden patogeneesin ja kulun kannalta.(54)
Viimeaikaiset tutkimukset ovat alkaneet paljastaa mitokondrioiden kiehtovaa puolta: niiden roolia immuunivasteiden säätelyssä. Tutkimukset viittaavat siihen, että mitokondriot eivät ole vain passiivisia osallistujia energiantuotannossa, vaan ne vaikuttavat aktiivisesti immuunijärjestelmään. Ihmisillä mitokondriot osallistuvat signaalireitteihin, jotka varoittavat elimistöä taudinaiheuttajien läsnäolosta ja käynnistävät siten immuunivasteen.(57) 

Yhteenveto

Mitokondrioterveyden optimointi ja sen heikkenemisen hidastaminen ikääntymisen myötä on haastava tehtävä, mutta onneksi voimme tehdä asialle paljon. Tärkeimpiin toimenpiteisiin kuuluu ravitsemuksellinen tuki uudistumisen kannalta kriittisille substraateille mukaan lukien koentsyymi Q10, magnesium ja B-vitamiinit; säännöllinen liikunta (sekä kestävyys- että voimaharjoittelu) mitokondrioiden biogeneesin lisäämiseksi; ja elämäntapamuutokset, kuten kalorien tilapäinen rajoittaminen tai ajoittainen paastoaminen mitofagian aktivoimiseksi.

Koska mitokondrioiden toimintahäiriö on yksi ikääntymiseen vaikuttavista tekijöistä, nämä strategiat ovat välttämättömiä solujen terveyden tukemiseksi ja ikääntymiseen liittyvän hajoamisen torjumiseksi. Integroivat lähestymistavat, joissa hyödynnetään tieteeseen perustuvaa informaatiota yhdessä sovellettavien elämäntapamuutosten kanssa, voivat luoda suotuisat olosuhteet ennaltaehkäisyyn ja mitokondrioiden toiminnan heikkenemisen hidastamiseen.

Tieteelliset lähdeviitteet

  1. Leigh, F. (2009). Sir Hans Adolf Krebs (1900–81), pioneer of modern medicine, architect of intermediary metabolism. Journal of Medical Biography 17 (3): 149–154. 
  2. Berg, J. & Tymoczko, J. & Stryer, L. (2002). Biochemistry. 5th edition. Chapter 17, The Citric Acid Cycle. New York: W. H. Freeman.
  3. Wilkins, H. et al. (2014). Oxaloacetate activates brain mitochondrial biogenesis, enhances the insulin pathway, reduces inflammation and stimulates neurogenesis. Human Molecular Genetics 23 (24): 6528–6541.
  4. Potgieter, M. & Pretorius, E. & Pepper, M. (2013). Primary and secondary coenzyme Q10 deficiency: the role of therapeutic supplementation. Nutrition Reviews 71 (3): 180–188. Review.
  5. Saraste, M. (1999). Oxidative phosphorylation at the fin de siecle. Science 283 (5407): 1488-1493.
  6. Suzuki, T. & Nagao, A. & Suzuki, T. (2011). Human mitochondrial tRNAs: biogenesis, function, structural aspects, and diseases. Annual Review of Genetics 45: 299–329.
  7. Zhang, Y. & Wong, H. (2021). Are mitochondria the main contributor of reactive oxygen species in cells? Journal of Experimental Biology 224 (5): jeb221606.
  8. Thannickal, V. & Fanburg, B. (2000). Reactive oxygen species in cell signaling. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology 279 (6): L1005-L1028.
  9. Marín-García, J. & Marín-García, J. (2013). Mechanisms of bioenergy production in mitochondria. Mitochondria and Their Role in Cardiovascular Disease 99–121.
  10. Bottje, W. (2019). Oxidative metabolism and efficiency: the delicate balancing act of mitochondria. Poultry science 98 (10): 4223–4230.
  11. Pintus, F. & Floris, G. & Rufini, A. (2012). Nutrient availability links mitochondria, apoptosis, and obesity. Aging (Albany NY) 4 (11): 734–741.
  12. Lanza, I. et al. (2012). Chronic caloric restriction preserves mitochondrial function in senescence without increasing mitochondrial biogenesis. Cell Metabolism 16 (6): 777-788.
  13. Drake, J. & Wilson, R. & Yan, Z. (2016). Molecular mechanisms for mitochondrial adaptation to exercise training in skeletal muscle. The FASEB Journal 30 (1): 13–22.
  14. Jornayvaz, F. & Shulman, G. I. (2010). Regulation of mitochondrial biogenesis. Essays in Biochemistry 47: 69–84.
  15. Elamin, M. & Ruskin, D. & Masino, S. & Sacchetti, P. (2017). Ketone-based metabolic therapy: is increased NAD+ a primary mechanism? Frontiers in Molecular Neuroscience 10: 377.
  16. Fowler, B. (1978). General subcellular effects of lead, mercury, cadmium, and arsenic. Environmental Health Perspectives 22:37-41.
  17. Hamblin, M. (2018). Mechanisms and mitochondrial redox signaling in photobiomodulation. Photochemistry and Photobiology 94 (2): 199–212.
  18. Vatansever, F. & Hamblin, M. (2012). Far infrared radiation (FIR): its biological effects and medical applications. Photonics and Lasers in Medicine 4: 255–266.
  19. Hollenberg, A. & Huber, A. & Smith, C. & Eliseev, R. (2021). Electromagnetic stimulation increases mitochondrial function in osteogenic cells and promotes bone fracture repair. Scientific Reports 11 (1): 19114.
  20. Tai, Y. et al. (2020). Magnetic fields modulate metabolism and gut microbiome in correlation withPgc-1 alpha expression: Follow-up to an in vitro magnetic mitohormetic study. The FASEB Journal 34 (8): 11143–11167.
  21. Tezgin, D. & Giardina, C. & Perdrizet, G. & Hightower, L. (2020). The effect of hyperbaric oxygen on mitochondrial and glycolytic energy metabolism: the caloristasis concept. Cell Stress and Chaperones 25 (4): 667-677.
  22. Chen, W. et al. (2020). Hyperbaric oxygen protects against myocardial ischemia‑reperfusion injury through inhibiting mitochondria dysfunction and autophagy. Molecular Medicine Reports 22 (5): 4254-4264.
  23. Wang, Y. & Hekimi, S. (2019). The complexity of making ubiquinone. Trends in Endocrinology & Metabolism 30 (12): 929-943.
  24. Volpe, S. (2013). Magnesium in disease prevention and overall health. Advances in Nutrition 4 (3): 378S-383S.
  25. Depeint, F. & Bruce, W. & Shangari, N. & Mehta, R. & O’Brien, P. (2006). Mitochondrial function and toxicity: role of the B vitamin family on mitochondrial energy metabolism. Chemico-biological Interactions 163 (1-2): 94-112.
  26. Solmonson, A. & DeBerardinis, R. (2018). Lipoic acid metabolism and mitochondrial redox regulation. Journal of Biological Chemistry 293 (20): 7522-7530.
  27. Gnoni, A. & Longo, S. & Gnoni, G. & Giudetti, A. (2020). Carnitine in human muscle bioenergetics: can carnitine supplementation improve physical exercise? Molecules 25 (1): 182.
  28. Wax, B. et al. (2021). Creatine for exercise and sports performance, with recovery considerations for healthy populations. Nutrients 13 (6): 1915.
  29. Hwang, P. et al.  (2020). Effects of pyrroloquinoline quinone (PQQ) supplementation on aerobic exercise performance and indices of mitochondrial biogenesis in untrained men. Journal of the American College of Nutrition 39 (6): 547-556.
  30. Jeromson, S. & Hunter, D. (2014). Influencing mitochondrial membrane composition and bioenergetics through omega-3 supplementation. The Journal of Physiology 592 (Pt 9): 1913-1914.
  31. Elhassan, Y. e al. (2019). Nicotinamide riboside augments the aged human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures. Cell Reports 28 (7): 1717-1728.
  32. de Oliveira, M. et al. (2016). Curcumin, mitochondrial biogenesis, and mitophagy: Exploring recent data and indicating future needs. Biotechnology Advances 34 (5): 813-826.
  33. Handy, D. & Joseph, J. & Loscalzo, J. (2021). Selenium, a micronutrient that modulates cardiovascular health via redox enzymology. Nutrients 13 (9): 3238.
  34. Fernandez-Marcos, P. & Auwerx, J. (2011). Regulation of PGC-1α, a nodal regulator of mitochondrial biogenesis. The American Journal of Clinical Nutrition 93 (4): 884S-890S.
  35. Helgerud, J. et al. (2007). Aerobic high-intensity intervals improve VO2max more than moderate training. Medicine and Science in Sports and Exercise 39 (4): 665–671.
  36. Burgomaster, K. et al. (2008). Similar metabolic adaptations during exercise after low volume sprint interval and traditional endurance training in humans. Journal of Physiology 586 (1): 151–160.
  37. Wilkinson, S. et al. (2008). Differential effects of resistance and endurance exercise in the fed state on signalling molecule phosphorylation and protein synthesis in human muscle. The Journal of Physiology 586 (15): 3701-3717.
  38. Porter, C. & Reidy, P. & Bhattarai, N. & Sidossis, L. & Rasmussen, B. (2015). Resistance exercise training alters mitochondrial function in human skeletal muscle. Medicine and Science in Sports and Exercise 47 (9): 1922-1931.
  39. Baar, K. (2006). Training for endurance and strength: lessons from cell signaling. Medicine & Science in Sports & Exercise 38 (11): 1939-1944.
  40. Ashrafi, G. & Schwarz, T. (2013). The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria. Cell Death & Differentiation 20 (1): 31-42.
  41. Green, D. & Galluzzi, L. & Kroemer, G. (2011). Mitochondria and the autophagy–inflammation–cell death axis in organismal aging. Science 333 (6046): 1109-1112.
  42. Mishra, E. & Thakur, M. (2023). Mitophagy: A promising therapeutic target for neuroprotection during ageing and age‐related diseases. British Journal of Pharmacology 180 (12): 1542-1561.
  43. Cantó, C., & Auwerx, J. (2011). Calorie restriction: is AMPK a key sensor and effector? Physiology 26 (4): 214-224.
  44. Um, J. et al. (2010). AMP-activated protein kinase–deficient mice are resistant to the metabolic effects of resveratrol. Diabetes 59 (3): 554-563.
  45. Das, S. & Mitrovsky, G. & Vasanthi, H. & Das, D. (2014). Antiaging properties of a grape-derived antioxidant are regulated by mitochondrial balance of fusion and fission leading to mitophagy triggered by a signaling network of Sirt1-Sirt3-Foxo3-PINK1-PARKIN. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2014: 345105.
  46. Longo, V. & Panda, S. (2016). Fasting, circadian rhythms, and time-restricted feeding in healthy lifespan. Cell Metabolism 23 (6): 1048-1059.
  47. Mehrabani, S. & Bagherniya, M. & Askari, G. & Read, M. I& Sahebkar, A. (2020). The effect of fasting or calorie restriction on mitophagy induction: a literature review. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 11 (6): 1447-1458.
  48. Wei, Y. & Lee, H. (2002). Oxidative stress, mitochondrial DNA mutation, and impairment of antioxidant enzymes in aging. Experimental Biology and Medicine 227 (9): 671-682.
  49. Zapico, S. & Ubelaker, D. (2013). mtDNA Mutations and Their Role in Aging, Diseases and Forensic Sciences. Aging and Disease 4 (6): 364-830.
  50. Hernansanz-Agustín, P. & Enríquez, J. (2021). Generation of reactive oxygen species by mitochondria. Antioxidants 10 (3): 415.
  51. Dunn, J. & Alvarez, L. & Zhang, X. & Soldati, T. (2015). Reactive oxygen species and mitochondria: A nexus of cellular homeostasis. Redox Biology 6: 472-485.
  52. Correia‐Melo, C. et al. (2016). Mitochondria are required for pro‐ageing features of the senescent phenotype. The EMBO Journal 35 (7): 724-742.
  53. Ong, S. & Kalkhoran, S. & Cabrera-Fuentes, H. & Hausenloy, D.  (2015). Mitochondrial fusion and fission proteins as novel therapeutic targets for treating cardiovascular disease. European Journal of Pharmacology 763: 104-114.
  54. Chen, G. & Kroemer, G. & Kepp, O. (2020). Mitophagy: an emerging role in aging and age-associated diseases. Frontiers in Cell and Developmental Biology 8: 200.
  55. Gray, M. & Burger, G. & Lang, B. (1999). Mitochondrial evolution. Science 283 (5407): 1476–1481.Roger, A. J. & Muñoz-Gómez, S. & Kamikawa, R. (2017). The origin and diversification of mitochondria. Current Biology 27 (21): R1177–R1192.
  56. Roger, A. J., Muñoz-Gómez, S. A., & Kamikawa, R. (2017). The origin and diversification of mitochondria. Current Biology27(21), R1177-R1192.
  57. West, A. & Shadel, G. & Ghosh, S. (2011). Mitochondria in innate immune responses. Nature Reviews Immunology 11 (6): 389–402.

0 kommenttia

Kirjoita kommentti

Kommentit moderoidaan