Tilaa RSS syötteenä
Ikääntymisen 9+1 biologista tunnusmerkkiä ja niiden kääntäminen elintavoilla
• Olli Sovijärvi

Ikääntymisen 9+1 biologista tunnusmerkkiä ja niiden kääntäminen elintavoilla

Vuonna 2013 Carlos López-Otín ja hänen kollegansa julkaisivat uraauurtavan artikkelin, jossa he yrittivät tunnistaa ja luokitella ikääntymisen solu- ja molekulaariset tunnusmerkit. He ehdottivat yhdeksää tunnusmerkkiä, joiden katsotaan yleisesti edistävän ikääntymisprosessia ja määrittävän ikääntymisen fenotyypin. Artikkelissa tunnusmerkki määriteltiin niin, että sen tulisi ihannetapauksessa täyttää kolme kriteeriä: sen tulee ilmetä normaalin ikääntymisen aikana, sen kokeellisen pahenemisen pitäisi nopeuttaa ikääntymistä ja sen kokeellisen paranemisen pitäisi hidastaa normaalia ikääntymisprosessia ja siten lisätä tervettä elinikää.

Alkuperäiset yhdeksän ikääntymisen tunnusmerkkiä

Avain ikääntymisen hidastamiseen tai jopa kääntämiseen ei perustu ajatukseen vain eliniän pidentämisestä, vaan terveysiän lisäämisestä (= ikääntymisen aiheuttamista kroonisista sairauksista ja vammoista vapaana hyvässä yleisessä terveydentilassa). Yleinen sairastuvuus ei ole tähän mennessä vähentynyt, koska olemme vähentäneet kuolleisuutta enemmän kuin estäneet sairastuvuutta. Terveysikä (terveet elinvuodet) kasvaa, kun sairastuvuutta (sairautta tai sairautta sairastavaa tilaa) vähennetään: tämä tapahtuu tehokkaimmin nostamalla näiden alkamisikää.

Onnistunut ja terve ikääntyminen voidaan määritellä seuraavasti:

  1. Pieni sairauden tai vamman todennäköisyys
  2. Korkea kognitiivinen ja fyysinen toimintakyky
  3. Aktiivinen osallistuminen elämään

Ehdotetut yhdeksän ikääntymisen tunnusmerkkiä on ryhmitelty kolmeen luokkaan:

  • 1. Ensisijaiset tunnusmerkit (vaurioiden syyt)
    • Alkukäynnistimet, joiden vahingolliset seuraukset kasaantuvat asteittain ajan myötä. Kaikki ovat yksiselitteisesti negatiivisia.
  • 2. Antagonistiset tunnusmerkit (vasteet vaurioihin)
    • Ensisijaisten tunnusmerkkien vastaiset efektit. Alhaisina määrinä ne välittävät hyödyllisiä vaikutuksia, mutta korkeilla tasoilla niistä tulee haitallisia (esim. vanheneminen; engl. senesence)
  • 3. Integratiiviset tunnusmerkit (fenotyypin muutokset)
    • Lopputulos kahdesta edellisestä tunnusmerkkiryhmästä ja kertyneistä vaurioista, joita kudosten homeostaattiset mekanismit eivät pysty enää kompensoimaan. Nämä ovat viime kädessä vastuussa ikääntymiseen liittyvästä toiminnallisesta heikkenemisestä.

Kuva: Toiminnalliset yhteydet ikääntymisen tunnusmerkkien välillä.

Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

1. Genominen epävakaus

DNA:n eheyttä ja stabiilisuutta haastavat jatkuvasti ulkoiset fysikaaliset, kemialliset ja biologiset tekijät sekä sisäiset uhat, kuten DNA:n replikaatiovirheet, spontaanit hydrolyyttiset reaktiot ja vapaidenhappiradikaalien tuotanto. Nämä johtavat lopulta geneettisten vaurioiden kertymiseen koko elämän ajan.

Keinoja parantaa genomista vakautta (Tunnusmerkki #1):

2. Telomeerien lyheneminen

Telomeerit ovat erityisen herkkiä ikääntymiseen liittyvälle rappeutumiselle. Telomeerien lyhenemistä havaitaan normaalin ikääntymisen aikana sekä ihmisillä että hiirillä. Telomeerejä sitoo moniproteiinikompleksi nimeltä shelteriini, joka estää DNA-korjausproteiinien pääsyn telomeereihin (ilman sitä telomeerit "korjautuisivat" DNA:n katketessa, jotka johtavat kromosomifuusioihin). Telomeerien DNA-vaurio on huomattavan vakio ja erittäin tehokas vanhenemisen kiihdyttäjä.


Lähde: Biohakkerin stressikirja (2018).

Keinoja hidastaa telomeerien lyhenemistä (Tunnusmerkki #2):

3. Epigeneettiset muutokset

Monenlaiset epigeneettiset muutokset vaikuttavat kaikkiin soluihin ja kudoksiin läpi elämän (kuten ruokavalion, kemikaalien, lääkkeiden, auringonvalon, kuumuuden/kylmän, liikunnan jne. aiheuttamat). Epigeneettiset muutokset edellyttävät muutoksia DNA:n metylaatiossa, histonien translaation jälkeisessä modifikaatiossa ja kromatiinin uudelleenmuodostumisessa. NAD-riippuvaisten proteiinideasetylaasien ja ADP-ribosyylitransferaasien sirtuiiniperheen jäseniä on tutkittu laajasti mahdollisina ikääntymistä ehkäisevinä tekijöinä – ihmisillä ainakin kolme sirtuiiniperheen jäsentä, SIRT1, SIRT3 ja SIRT6, edistävät tervettä ikääntymistä.

Keinoja hallita epigeneettisiä muutoksia (Tunnusmerkki #3):

4. Proteostaasin menetys

Proteostaasi käsittää mekanismit oikein laskostuneiden proteiinien (erityisesti lämpöshokkiperheen) stabiloimiseksi ja mekanismit proteiinien hajottamiseksi proteasomin tai lysosomin vaikutuksesta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että proteostaasi muuttuu ikääntymisen myötä, mikä johtaa laskostumattomien, väärin laskostuneiden tai aggregoituneiden proteiinien krooniseen ilmentymiseen. Nämä edistävät joidenkin ikään liittyvien rappeutumissairauksien, kuten Alzheimerin taudin, kehittymistä.

Kuva: Proteostaasin menetys. Proteiinien uudelleenlaskostumisen tai hajoamisen epäonnistuminen voi johtaa niiden kertymiseen ja aggregaatioon, mikä johtaa proteotoksisiin vaikutuksiin.

Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

Keinoja parantaa proteostaasin vakautta (Tunnusmerkki #4):

Yleensä paras tapa suojata kehoa proteostaasin menettämiseltä on aktivoida autofagiamekanismit elimistössä (lue autofagiasta tarkemmin täältä).


5. Ravintotekijöiden säätelyn heikentyminen

IGF-1:n ja insuliinin signalointi tunnetaan IIS-reittinä, joka on evoluution parhaiten säilynyt ikääntymistä säätelevä reitti. Glukoositunnistukseen osallistuvan IIS-reitin lisäksi on olemassa kolme muuta toisiinsa liittyvää ravinteiden tunnistusjärjestelmää: mTOR (korkeiden aminohappopitoisuuksien havaitseminen), AMPK (matalaenergisten tilojen havaitseminen korkeita AMP-tasoja tarkkailemalla) ja sirtuiinit (matalaenergiatilojen havaitseminen havaitsemalla korkeita NAD+ -tasoja). Yhteenvetona voidaan todeta, että on vahvaa näyttöä siitä, että jatkuva anabolinen signalointi (mTOR, korkea insuliini) nopeuttaa ikääntymistä ja vähentynyt ravintoainesignaali (AMPK, matala insuliini) lisää pitkäikäisyyttä.

Tapoja tehostaa ravintotekijöiden säätelyä (Tunnusmerkki #5):

Käytännössä kaikki aiemmat tavat hallita tunnusmerkkejä 1-4 ovat katettu herkistävässä ja normaaleja säätelymekanismeja palauttavassa ravintoainetunnistuksessa. Näitä ovat muun muassa:

  • Energian rajoitus
  • AMPK:n aktivointi
  • Sirtuiinien aktivointi
  • Hapetusstressin ja hiljaisen tulehduksen laskeminen
  • Autofagian lisääminen

 6. Mitokondrioiden toimintahäiriö

Mitokondrioiden toimintahäiriöiden on havaittu lisäävän ikääntymisprosessia. Kun organismi ikääntyy, solujen hengitysketjun tehokkuus heikkenee, mikä johtaa elektronivuotoon ja vähentyneeseen ATP:n muodostumiseen. Mitokondrioiden bioenergetiikan tehon heikkeneminen ikääntymisen myötä voi johtua useista risteävistä mekanismeista, mukaan lukien mitokondrioiden vähentynyt biogeneesi, mutaatioiden ja deleetioiden kertyminen mtDNA:ssa, mitokondrioproteiinien oksidatiivinen stressi, hengitysketjun epävakaus, muutokset mitokondrioiden kalvojen lipidikoostumuksessa ja muutokset mitokondrioiden dynamiikassa.

 

Kuva: Mitokondrioiden toimintahäiriö ja sen vaikutus ikääntymiseen.
Lähde: López-Otín, C. & Blasco, M. & Partridge, L. & Serrano, M. & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153 (6): 1194–1217.

Keinoja hallita mitokondrioiden toimintahäiriöitä (Tunnusmerkki #6):

7. Solujen vanheneminen (seneskenssi)

Koska vanhenevien solujen (engl. sensescence) määrä lisääntyy ikääntymisen myötä, on oletettu, että tämä ilmiö edistää myös ikääntymistä. Seneskenssiä tarvitaan kuitenkin estämään vaurioituneiden solujen leviäminen ja lisääntyminen, mikä laukaisee immuunijärjestelmän vasteen. Tämä solujen tarkistuspiste vaatii tehokkaan solukorvausjärjestelmän, joka sisältää sekä vanhenevien solujen poistamisen että progenitorisolujen mobilisoinnin optimaalisen solumäärän palauttamiseksi. Vanhenevat solut ilmentävät merkittäviä muutoksia sekretomiinsa, joka on erityisen rikastunut proinflammatorisista sytokiineista ja matriksin metalloproteinaaseista. Tästä syystä sitä kutsutaan "vanhenemiseen liittyväksi eritysfenotyypiksi" (engl. senescence-associated secretory phenotype).

Keinoja torjua solujen vanhenemista (Tunnusmerkki #7):

Vanhenevat solut lopettavat lopulta lisääntymisen, mutta eivät kuole, kun niiden pitäisi, kuten tavalliset solut tekevät. Sen sijaan ne pysyvät ja vapauttavat edelleen kemikaaleja, jotka voivat laukaista tulehduksen ja immuunivasteen.

Senolyyttisiä yhdisteitä, jotka kohdistuvat selektiivisesti vanheneviin soluihin, ovat:

8. Kantasolujen ehtyminen

Aikuisten kantasolut pystyvät uusiutumaan itsestään ja erilaistumaan useiksi solutyypeiksi kudoksessa. Vaikka fenotyypit ja mekanismit vaihtelevat suuresti, kaikkien kantasolupopulaatioiden toiminta heikkenee iän myötä. Kantasolujen ehtyminen on yhdistävä seuraus erilaisista ikääntymiseen liittyvistä vaurioista, ja se on todennäköisesti yksi solujen ikääntymisen perimmäisistä syyllisistä. Ikääntyneillä hiirillä tehdyt tutkimukset ovat paljastaneet hematopoieettisten kantasolujen (HSC) solusykliaktiivisuuden yleisen laskun, mikä korreloi DNA-vaurioiden kertymisen ja solusykliä inhiboivien proteiinien (esim. p16INK4a) liiallisen ilmentymisen kanssa. Telomeerien lyhenemisen on myös havaittu olevan tärkeä syy kantasolujen vähenemiseen ikääntyessä.

Keinoja edistää kantasolujen uusiutumista (Tunnusmerkki #8):

  • Kantasoluterapia (autologinen vs allogeeninen ja eri solutyypit)
  • Fotobiomodulaatio (punavaloterapia)
    • Stimuloi erityyppisiä kantasoluja lisäämään niiden migraatiota, lisääntymistä ja erilaistumista in vitro (koeputkessa) ja in vivo (elävässä kudoksessa).
  • Palauta ikääntyneet kantasolut kohdistamalla myrkyllisiin metaboliitteihin:
  • Sirtuiinien aktivointi – SIRT1 ja SIRT 3 (katso #3 ja #4)
  • N-asetyylikysteiini (NAC)
  • Paranna proteostaasin vakautta (katso #4)
  • Paranna mitokondrioiden toimintaa (katso #6)
  • Käytä senolyyttisiä ravintolisiä (katso #7)
  • Palauta epigeneettinen muisti (katso #3)
  • Optimoi D-vitamiinitasot
  • Spirulina (koeputkitutkimus)

9. Muuttunut solujen välinen viestintä

Solujen ikääntyminen tapahtuu myös solujen välisen viestinnän tasolla. Näitä ovat neurohormonaalinen signalointi (lisääntyneet tulehdusreaktiot), immuunivalvonta (patogeenit ja pahanlaatuiset solut) ja solunulkoisen ympäristön muutokset. Tulehduksesta johtuvaa ikääntymistä kutsutaan englanninkielisellä termillä inflammaging. Se voi johtua useista syistä, kuten proinflammatoristen kudosvaurioiden kertymisestä, toimintahäiriöisen immuunijärjestelmän kyvyttömyydestä puhdistaa tehokkaasti patogeenejä ja toimintahäiriöisiä isäntäsoluja sekä puutteellisen autofagisen vasteen esiintymisestä.

Yhdessä kudoksessa tapahtuvat ikääntymismuutokset voivat johtaa viereisen kudoksen ikääntymisspesifiseen rappeutumiseen: seneskenssit solut indusoivat vanhenemista viereisissä soluissaan aukkoliitosvälitteisten solu-solukontaktien ja prosessien kautta, joihin liittyy voimakasta hapetusstressiä. Tätä ilmiötä kutsutaan myös seneskenssisolun sivustakatsoja-ilmiöksi.

Keinoja kohentaa solujen välistä viestintää (Tunnusmerkki #9):

  • Laske hiljaista tulehdusta elimistössä
  • Käytä molekulaarista vetyä (H2)
  • Vähennä hapetusstressiä kehossa ja vähennä reaktiivisia vapaita happiradikaaleja (ROS)
  • Lisää autofagiaa kehossa (ks. edellä)
  • Hoida suoliston dysbioosi ja lisää suoliston mikrobiston monimuotoisuutta (diversiteettiä) sekä yleistä terveyttä
  • Hoida mahdollinen vuotavan suolen oireyhtymä

10. Ekstrasellulaarisen matriisin (ECM) jäykkyys

Näiden vuonna 2013 määriteltyjen yhdeksän ikääntymisen tunnusmerkin lisäksi on tekeillä kymmenes tunnusmerkki. Kaksi tutkijaa, Alexander Fedintsev ja Aleksey Moskalev, ovat julkaisseet vuonna 2021 artikkelin, jossa tarkastellaan lähemmin solunulkoisen matriisin (ECM) jäykistymistä: pitkäikäisten molekyylien, kuten kollageenin ja elastiinin, välistä ristisidosten muodostumista.

He ehdottavat, että ECM:n jäykistyminen johtuu glykaation, karbamyloinnin ja karbonylaation ei-entsymaattisista kemiallisista reaktioista ja että se voi jopa olla alkusyy useille hyväksytyille ikääntymisen tunnusmerkeille, kuten solujen vanhenemiselle. Nämä muutokset johtavat yhteenliittymien ja ristisidosten muodostumiseen, jotka puolestaan ​​aiheuttavat tulehdusta, fibroosia, kudosten vuorokausikellon heikkenemistä, kantasolujen ikääntymistä ja niin edelleen. Aiemmin on todettu, että kehittyneillä glykaation lopputuotteilla (AGE) on patogeeninen merkitys kehon eri kudoksille ja reiteille. Organismeilla, joilla on poikkeuksellisen pitkä elinikä (kuten keulavalaat), on poikkeuksellisen alhainen AGE-kertyvyys.

Mahdolliset terapeuttiset ratkaisut solunulkoisen matriisin (ECM) jäykkyyteen (Tunnusmerkki #10):

Ihmisen luurankolihaksissa ikääntymiseen liittyvä toimintahäiriö johtuu ECM:n lisääntyneestä jäykkyydestä, joka johtuu pääasiassa kollageenin kertymisestä.

///

Millaisia strategioita käytät ikääntymisen torjuntaan? Kerro meille kommenteissa!

P.S. katso myös lääkäri Sovijärven slaidit vuoden 2022 Helsingin Biohacker Summitista! Nähdäksesi hänen esityksensä, voit ostaa koko tapahtuman super kattavan videopaketin täältä.

Tämä on laaja näyteluku Biohakkerin käsikijan tulevasta massiivisesta englanninkielisestä jatko-osasta nimeltään the Resilient Being. Voit tukea työtämme ja tilata sen täältä!

0 kommenttia

Kirjoita kommentti

Kommentit moderoidaan